CAF

有四项研究观察了CAF清除后对肿瘤生长的影响。其中两项研究显示，在所有人的腺癌中，活化的成纤维细胞都表达一种膜蛋白FAP，另两项在小鼠肺癌和胰导管癌模型中研究中，发现FAP⁺细胞表达α-SMA，细胞被鉴定为肌成纤维细胞。将FAP⁺细胞清除后，肿瘤生长得到控制，这一效应是T细胞介导的，并且肿瘤对PD-L1抗体治疗更为敏感。

FAP⁺的癌相关成纤维细胞产生免疫抑制的潜在机理如下：FAP蛋白是一种二肽基肽酶，抑制FAP后可减缓肿瘤生长和增加肿瘤内T细胞的集聚，推测FAP可能抑制CXCL10。另一机制是，FAP⁺细胞分泌CXCL12。CXCL12将T细胞排斥在肿瘤区域之外。CXCL12的受体CXCR4在所有免疫细胞中都表达。用CXCR4的小分子抑制剂AMD3100/plerixafor，可增加胰导管癌小鼠对PD-L1抗体的敏感性。

MDSCs包括单核细胞和中性粒细胞。用Gr-1抗体去除粒单核细胞后可免疫性控制小鼠模型中的肿瘤生长。该抗体和Ly6c和Ly6g结合。Ly6c和ly6g分别和CD11b一起是单核和中性粒细胞的特有抗原。体内实验发现，耗竭这些细胞可使肿瘤内T细胞集聚，而Gr-1表达的粒细胞却可促进肿瘤生长。

MDSCs产生的免疫抑制通常认为是由精氨酸酶I、iNOS、活性氧、过氧亚硝酸盐介导的。但它们也许是免疫抑制的结果，而非原因。最近一项研究显示，缺氧可促进免疫抑制，肿瘤微环境中的低氧与MDSCs、巨噬细胞和DC细胞的PD-L1上调有关，它是HIF-1α依赖性的。

肿瘤微环境含有许多骨髓来源的单核细胞，它们表达CCR2，可能因肿瘤内的趋化因子CCL2所集聚。这些炎性单核细胞可发育成熟为肿瘤相关的巨噬细胞，并且在功能上可分为M1和M2型，前者抑瘤，后者促瘤，对肿瘤的血管生成、细胞分裂和转移产生影响。这些巨噬细胞的清除，会增加CD8⁺T细胞向瘤内的迁入，并控制肿瘤生长。这提示出这些巨噬细胞与阻挡CD8⁺T细胞的瘤内迁入有关。

研究还显示，阻断这些单核巨噬细胞的CSFR信号通路，会增加CD8+T细胞在肿瘤内的集聚，增加小鼠胰导管癌模型中肿瘤对CTLA-4抗体和PD-1抗体的疗效。这些巨噬细胞介导的免疫抑制可能是通过分泌IL-10和抑制IL-12的合成来实现的。

抑制这些炎性单核细胞还有一个途径是阻断Btk激酶活性。Ibrutinib，是一种选择性Btk激酶抑制剂，可促进小鼠结肠癌和乳腺癌的免疫控制，增强PD-L1抗体的疗效。B细胞中也表达Btk，ibrutinib可干扰肿瘤相关巨噬细胞和B细胞的相互作用造成的免疫抑制。但该阻断剂也存在潜在的问题，因为Btk也参与I型干扰素的合成，抑制Btk可能也会削弱机体自身对肿瘤的免疫反应。