神经退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称，主要疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。目前，针对诸多神经退行性疾病的有效治疗仍然不容乐观，许多分子机制和新的治疗靶点亟待进一步揭示。
为了更好地对抗这些疾病的退行性过程，无数科学家试图从不同角度去探索可能的分子机理并寻找重要的干预靶点。在众多假说当中，神经退行性疾病相关细胞程序性死亡分子机制多年来都是研究热点，也逐步被阐明和公认，但与衰老的联系及相关关键分子还不清楚。而刚刚发表在顶尖学术期刊《细胞》上的由哈佛医学院袁钧瑛课题组带来的一项重磅研究，更新了我们对于衰老与神经退行性疾病的认识。
袁钧瑛教授作为细胞程序性死亡领域的奠基人，长期从事细胞程序性死亡的分子机制以及神经退行性疾病的致病机理的研究。她课题组的很多研究工作已经阐明细胞死亡信号通路中的关键调节因子RIPK1（或RIP）在神经退行性疾病中的重要作用。RIPK1是“受体作用蛋白激酶”家族成员之一，负责细胞凋亡、细胞程序性坏死、细胞炎症等重要生理过程的开启与调控。RIPK1作为死亡信号调控的关键因子，其活性是如何被调节的呢？这是一个需要进一步探索的重要科学问题。
研究人员在对两种神经退行性疾病——肌萎缩性侧索硬化症（渐冻人症，ALS）与额颞叶失智症（FTD）患者进行广泛的基因突变分析时发现，大约有十分之一会出现相同的基因突变，影响一个叫做TBK1的蛋白质的功能。而TBK1与程序性细胞死亡和神经炎症有关，而这些都是神经退行性疾病的标志。这使得科学家们自然地思索，会不会TBK1与RIPK1之间有联系呢？
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通过研究人员缜密设计的一系列实验验证后发现， ALS风险基因TBK1能够直接结合到细胞死亡复合物中，并通过磷酸化修饰RIPK1，进而抑制RIPK1的激活以及伴随的细胞程序性死亡。在TBK1缺失的情况下，RIPK1受到的抑制减少，因此在肿瘤坏死因子的刺激下更容易激活并引发细胞死亡。这一现象完美的阐释了TBK1缺失小鼠胚胎致死的原因。当RIPK1激酶活性缺失(RIPK1 D138N)的时候，TBK1缺失的小鼠便能很好的存活。
同时，科学家们立刻想到了TBK1的“近亲”——TAK1。有趣的是，随着衰老，TAK1的表达量会不断下降。在ALS患者中，这一下降趋势更为明显。研究表明，一旦TBK1与TAK1的活性同时下降，小鼠就会表现出ALS与FTD的典型症状，大脑中的神经元数量也会明显减少。而当RIPK1的活性被抑制后，这些症状能得到逆转。
基于这些证据，研究人员提出了TAK1和TBK1作为RIPK1的双重“刹车”的理论模型：
TAK1和TBK1互为补充，作为双保险，一旦其中一个功能减退或丧失，另一个可以继续确保对细胞程序性死亡信号通路的管控。但是，在TBK1部分缺失的人群中，衰老导致的TAK1下降会与TBK1的缺失叠加，进一步促进RIPK1的活化而导致神经退行性疾病的发生。
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