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来自复活节岛的第二份馈赠——雷帕霉素
发布时间:2019-06-24 18:03 来源:未知
天然产物(及其衍生物)作为大自然留给人类的一座宝库,一直源源不断的给人类带来惊喜,前有青霉素拯救万民于感染,后有青蒿素对抗疟疾独揽诺奖,可谓是风光无限。今天,继二甲双胍错过的戳这里之后,咱再来了解下另一位同样头顶“神药”之名的天然药物明星——雷帕霉素。
01.背景挺神秘
复活节岛是位于南太平洋东部一个小岛屿,距离最近大陆智利 3000多公里,波涛汹涌的大海让这儿几乎成了与世隔绝之地。可偏偏岛上却出现了成百上千明显与当地文明程度不合的巨型石像——摩艾巨像。摩艾巨像神秘,着实令人着迷,部分人盛赞其为“世界第八大奇迹”。雷帕霉素,就源于摩艾石像...脚下的一抔土。
02.经历略坎坷

1964年,国际卫生组织和加拿大医学会组织科学考察探测队到复活节岛进行科学考察,他们发现岛上的居民不患破伤风!(破伤风感染常在有马匹的地方发生,复活节岛上马匹众多,且当地居民从不穿鞋,大大增加感染机会,为何.......)为探明原因,微生物专家Georges L. Nógrad 从复活节岛上采集了60余份土壤样品进行研究,结果,仅在1份土壤样品中发现破伤风孢子!(破伤风病菌的繁殖和生存受到了抑制?)眼看线索在前,Georges L. Nógrad却突然停止了分离工作,将土壤样品转交给了Ayerst制药公司研究中心,雷帕霉素的研究由此陷入停滞

1972年,Ayerst制药公司的Sehgal博士首次从复活节岛土壤样品中Streptomyces hygroscopicus 细菌的代谢物里分离出雷帕霉素,并且通过实验证明雷帕霉素具有很好的抗真菌作用。为纪念其发现地,Sehgal博士将其命名为: rapamycin(RPM,雷帕霉素);其中“rapa”来源于当地语言对复活节岛的称谓“Rapa Nui”。遗憾的是,由于种种原因,Ayerst公司叫停了相关项目,雷帕霉素的研究再一次中断

1987年,Wyeth(惠氏)和Ayerst两家公司合并。次年,Sehgal博士成功说服新管理层,重启雷帕霉素研究项目。很快,Sehgal团队发现雷帕霉素还具有抑制免疫系统的作用,刚好撞上20世纪80年代抑制自身免疫药物的研究热潮。彼时诺华集团研发的环孢素(CsA,cyclosporin A),刚成为公司的明星产品;日本藤泽制药的免疫抑制剂他克莫司(FK506)在1994年被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市,作为肝脏器官移植免疫抑制剂,初露锋芒。巧合的是:FK506结构与雷帕霉素类似,均为大环内酯类抗生素!在FK506的启示下,惠氏公司对雷帕霉素展现出浓厚兴趣,并大力投入,不久惠氏公司的雷帕霉素口服剂研制成功。

1999年雷帕霉素被FDA批准用于器官移植抗排斥反应。此时,距离Sehgal博士首次分离出雷帕霉素已经过去整整25年

03.能力有点强

雷帕霉素能被称之为“神药”,也就意味着它业务能力的强大和宽泛。抛开抗菌抗炎等基础操作不说,雷帕霉素的以下三大功效最令人瞩目。

 

抑制免疫系统

 

雷帕霉素被FDA批准用于器官移植抗排斥反应,其根源就在此。进入胞内的雷帕霉素通过和FKBP12结合形成复合物RPM-FKBP12,该复合物与胞质中的雷帕霉素靶体(the mammalian target of rapamycin,mTOR)结合抑制其功能,从以下三个方面发挥免疫抑制作用:1、抑制4EBP1的磷酸化,阻止eIF-4E的释放和转录;2、抑制P27介导cdk2常cyelin E的激活和DNA的合成,3、抑制P70S6K激酶活化,限制核糖体蛋白的磷酸化,减少核糖体/转录蛋白的合成(见下图)。最终导致T/B淋巴细胞从G1期向S期的过度受阻,细胞分化和增生受抑制,免疫系统功能受抑制

(图片来源于:季曙明.雷帕霉素免疫抑制剂作用机制的研究进展.肾脏移植.2001.10(5):483-486

并且,雷帕霉素的作用机制不同于环孢素CsA和他克莫司FK506。CsA和FK506分别和胞浆内的环孢亲和素和FKBP12结合,抑制钙调磷酸酶的活性,阻止细胞因子白细胞介素2(IL-2)的表达,抑制T细胞活化的早期阶段,抑制其从G0期到G1期的转变。雷帕霉素则从另外途径发挥作用,不阻断T细胞IL-2等生长因子的生成,而是通过抑制mTOR的活性阻断这些信号因子信号的传导。此三者之间具有良好的协同作用,可配合使用。

 

 

抑制肿瘤发生

1972年,Sehgal把雷帕霉素样品送到美国癌症研究所,发现其对实体肿瘤也具有很好的抑制作用。如今,雷帕霉素抗癌的作用机制也逐渐被熟知。

雷帕霉素进入细胞后,依旧与FKBP12结合形成复合物RAP—FKBP,该复合物与胞质中的mTOR发生作用(雷帕霉素在体内的一系列作用几乎都是与mTOR密切相关)。mTOR承接上游多个原癌基因如RTKs,PI3K,Raf,Ras等和抑癌基因如PTEN,LKB1,NF1等,主要通过PI3K/AKT途径和Ras/Erk途径调节细胞生长和增殖。当上游基因的突变等导致的PI3K/mTOR通路异常激活,mTOR下游分子被活化后,细胞生长和增殖的失控及逃避凋亡的发生,最终引起肿瘤的发生、发展和转移

越来越多证据表明:雷帕霉素敏感的mTORC1(mTOR复合体1)激活后,可导致细胞选择性翻译相关蛋白HIF1A、VEGF等,从而促进肿瘤的生长、增殖和迁移;同时,癌细胞中mTORC1的信号会抑制ULK1/Atg13/FIP200这个激酶复合物的活性从而抑制自噬,阻止细胞的自我调节恢复和凋亡。此外,mTORC2(mTOR复合体2)可以活化SGK1和AKT两个蛋白激酶,导致抑癌基因p27的磷酸化及在胞质的异常定位,可能活化细胞的G1期进程,促进肿瘤发生。

图片来源于:Mathieu Laplante and David M. Sabatini.mTOR signaling in growth control and disease.Cell. 2012 April 13; 149(2): 274–293

因此,雷帕霉素作为靶向mTOR的药物会影响癌症的代谢,被认为是最有效的抗癌药物之一。目前,替西罗莫司和依维莫司(两种雷帕霉素的衍生物),分别于2007年和2009年获得FAD)批准用于治疗晚期肾癌(RCC);在2011年,FDA批准依维莫司用于进行性神经内分泌的患者胰腺肿瘤(PNET);在2012年,FDA批准依维莫司用于结节硬化病人的室管膜下巨细胞星形细胞瘤;另外雷帕霉素对白血病、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等的抗肿瘤作用已处于临床试验阶段。

 

长寿“神药”

 

自古以来,长寿和抗衰老一直是人类研究和关注的热点。前两年,二甲双胍因被FDA批准进行抗衰老临床试验而迅速“蹿红”。但事实上,雷帕霉素已顶着抗衰老“神药”的头衔已经走过了10年时间。

早在2009年,《Science》文献报道指出,雷帕霉素能够使小鼠的寿命延长9%到14%,这是研究者们首次证明一种药物能够延长哺乳动物的生命周期。2012年,另一个研究团队描述了雷帕霉素对年老小鼠心脏功能的改善效果。2016年,又一篇文章表示:雷帕霉素能够延长中年小鼠60%的寿命,且在实验中,最“年长”的小鼠活了1400天(对于一个人来说,这就像活了140岁),在当时引起业界的极大关注。

目前雷帕霉素延长寿命的具体机制目前还不是特别完善清晰,但根据已有报道,很可能是因为雷帕霉素可以抑制mTORC1的活化,减少干细胞消耗,增加组织修复;同时,还能够减缓年龄相关疾病的发生,如癌症、帕金森综合征、阿尔茨海默氏症等。通过这两种途径改善机体功能和生存质量,进而达到延寿的效果。

(图片来源于:Mathieu Laplante and David M. Sabatini.mTOR signaling in growth control and disease.Cell. 2012 April 13; 149(2): 274–293

 

当然雷帕霉素作为药物自然有一定的副作用和风险:雷帕霉素作为免疫抑制剂,会增加感染的风险,另外服用雷帕霉素会导致胰岛素抵抗增加,从而增加患糖尿病的风险,因此目前来说,将雷帕霉素称为“延寿神药”可能为时过早,更安全的方案还有待进一步开发。

04.前景hin光明

耗时数十年,雷帕霉素终被FDA批准认可,从小小的复活节岛,走向全世界,其背后,凝聚着无数科学家的智慧和心血,同时也被寄予了厚望。如今作为最具潜力的天然药物之一,雷帕霉素前景之广阔,咱们拭目以待!

 

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参考文献

1. Jing Li, Sang Gyun Kim, and John Blenis.Rapamycin: one drug, many effects.Cell Metab. 2014 March 4; 19(3): 373–379

2. Mathieu Laplante and David M. Sabatini.mTOR signaling in growth control and disease.Cell. 2012 April 13; 149(2): 274–293

3. Alessandro Bitto&Matt Kaeberlein.Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice.. eLife 2016;5:e16351.1-17

4. Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous       mice.Nature. 2009; 460:392–395. 

6. Lamming DW, Ye L, Sabatini DM, Baur JA. Rapalogs and mTOR inhibitors as anti-aging therapeutics. The Journal of clinical investigation. 2013; 123:980–989

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9. 王于方,史清文等.天然药物化学史话:雷帕霉素.Chinese Traditional and Herbal Drugs,2017(4):623-628.

10. 陆鹏,徐达.雷帕霉素抗肿瘤作用及其作用机制的研究.上海医药.2005,26(90):406-408药.

 

11. 季曙明.雷帕霉素免疫抑制剂作用机制的研究进展.肾脏移植.2001.10(5):483-486.