六月聚焦 | 面对“压力”，内质网如何破局？

真核细胞中，存在这么一位“大咖”：TA外连细胞膜、内接细胞核，既能加工修饰蛋白，又能进行脂质合成、同时还是钙离子的仓库...可谓是多才多艺~


没错，它就是内质网，一个集生产与调控于一体的重要细胞器。
正是由于内质网的多才多艺，身兼数职，一旦细胞内相关代谢平衡失调，都会给内质网带来巨大压力。那么面对“压力”，内质网将如何破局呢？
外界“压力”胁迫时，大量错误折叠或者未折叠的蛋白在内质网聚集，扰乱内质网稳态，导致内质网应激反应（endoplasmic reticulum stress response,ERS）。此时细胞会启动未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）来缓解ERS。UPR反应启动后，BIP蛋白与PERK蛋白、ATF6蛋白和IRE1 蛋白分离导致三者被激活，启动三条信号通路（见下图）：PERK信号通路抑制新生蛋白质的翻译合成，ATF6信号通路提高内质网对蛋白折叠能力，IRE1信号通路则提升内质网相关蛋白的降解能力（减缓生产速率，增强去库存，不得不说，内质网的思路非常清晰）。

正常情况下，内质网应激将会因此而缓和，内质网稳态恢复。但是，如果细胞受到持续并且强烈的刺激，内质网应激反应长时间依旧不能解决问题，这个时候细胞将启动程序性死亡，内质网应激从促生存模式转换为促凋亡模式，CHOP蛋白被诱导表达、JNK通路被激活促使细胞进入凋亡路径（及时止损？不愧是进化了数亿年的真核生物）。
目前研究认为，胰腺细胞、心肌细胞以及神经元细胞发生的内质网应激可能分别是糖尿病、心脑组织缺血梗死、神经退行性疾病的重要突破口，同时内质网应激及其诱导的细胞凋亡在治疗癌症、病毒感染性疾病以及化学毒性损伤方面可能具有重大意义，更深入的联系还有科研人员的进一步研究突破。